Резистентност към клопидогрел

КЛИНИЧНО ЗНАЧЕНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ
Д. Хазърбасанов УБ “Св. Анна”

Двойна антиагрегантна терапия Clopidogrel + Aspirin

- Основно медикаментозно лечение при острите коронарни синдроми без SТ елевация CURE, CAPRIE

- Намалява смъртността и големите исхемични усложнения при МИ със SТ елевация CLARITY, COMMIT

Clopidogrel e основен медикамент заедно с Аспирин при двойната антиагрегантна подпомагащата терапия при перкутанните коронарни интервенци CREDO, ARMYDA-2, PCI-CURE, PCI-CLARITY

Двойна антиагрегантна терапия с Аспирин и тиенопиридин при BMS

Има ли такова животно ?

Общото между ленивеца и резистентността към Clopidogrel
- Трудно е да ги откриеш
- В действителност се срещат често

Дефиниция на резистентността към клопидогрел

- Резистентност или ниска чувствителност към клопидогрел се определя като < 30 %
подтискане на тромбоцитна агрегация
- В зависимост от използваната гранична стойност честотата на установената лабораторно клопидогрелова резистентност при пациенти с ИБС варира между 4 и 30 %
- Лабораторна резистентност
- Клинична резистентност- атероматозни/исхемични усложнения при наличие на двойна антиагрегантна терапия
- Корелация между двете или клинична изява на намалената чувствителност към клопидогрел

Резистентност или вариабилност на отговора на клопидогрел зависи от изходната реактивност на тромбоцитите

- Тромбоцитната реактивност варира между индивидите и следва нормална гаусова крива на разпределение като честотата на високо реактивните-силно агрегиращи тромбоцити/индивиди не се променя от лечението с антагреганти/клопидогрел
Michelson et al. Pre-Existent Variability in Platelet Response to ADP Accounts FOR ‘Clopidogrel Resistance’ J Thr Haem 2005; 3 Supplement 1

Gurbel et al. Clopidogrel for coronary stenting Response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity Circulation 2003 107: 2908-913

2 милиона РСІ пациенти в света годишно са на лечение с Clopidogrel заради имплантирани стентове

Препоръчителна продължителност на двойната антиагрегантна терапия:
Аспирин 325 мг + Clopidogrel 75 мг
BMS най-малко 1 месец след РСІ
DES Sirolimus – най-малко 6 месеца
Paclitaxel – най-малко 12 месеца

Оптимистичния вариант
- 40 000 стентирани пациенти годишно в света имат намалена чувствителност или резистентност към обичайната насищаща и подържаща доза клопидогрел 300/75 мг.
- Каква част от тях имат клинична изява с исхемични усложнения или инстент тромбоза?

Песимистичния вариант
- 100 000 стентирани пациенти годишно могат да имат исхемични усложнения от тях 3000-8000 инстент тромбоза
- Честотата на инстент тромбоза при пациенти с намалена чувствителност към клопидогрел варира от около 3 % при ВМS до 8.6 % при DES

Клиничен случай
- ЛВМ 71 год жена АХ ІІІ ст Преживян МИ Стент на ЛАД 2005
- Нестабилна стенокардия 3V САD, СТО на ДКА недоминантен съд Проходим стент в ЛАД Нестабилна плака на Сх прокс 80 %
- 05. 03. 2007 Стентиране на Сх, Аспирин 325 мг + Плавикс 600 мг насищане и 75 мг дн подържаща доза

Остра инстент тромбза
- 07. 03. 2007 Долно-латерален ОМИ на фона на стандартна двойна антиагрегантна терапия- АСА 325 мг и плавикс 75 мг дн.

РСІ – реканализация и стентиране дистално от първия стент

Повторна остра тромбоза на стент
- При терапия: Аbxiximab 12 ч инфузия, Плавикс 75 мг, Аспирин 325 мг
- Рецидив на болка, SТ елевация долно-латерално и нов ензимен излив

Re-Re- РСI
Kissing balloon PTCA
ІVUS контрол: оптимално експандиран и апозиран стент. Максимално стеснение на ствола 12 мм2

Терапия
- Еноксапарин 2 х 60 мг. 24 часа
- Плавикс 2 х 75 за 1 седмица
- Тиклопидин 2 х 250 мг за 3 м
- Аспирин 325 мг постоянно

Контролна ангиография 01. 08. 2007
- Пациентката е без рецидиви на ангина в покой. В ежедневието е нелимитирана, стенокардия І ФК
- Проходими стентове в Сх с минимална инстент рестеноза

Предполагеми механизми водещи до различна чувствителност към клопидогрел
- Генетични фактори:
Полиморфизъм на CYP3As, GPIa, P2Yı, P2Yı2, GPIIIa
- Клетъчни фактори:
Увеличен оборот на тромбоцитите, Намалена активност на CYP3A, Увеличена експозиция към ADP, up-regulation of P2Yı2 & P2Yı2
- Клинични фактори:
Непредписване или липса на комплайанс от пациента
Недостатъчно дозиране
Лоша абсорбция
Лекарствени взаимодействия включващи CYP3A4
Остър коронарен синдром
Захарен диабет/Инсулинова резистентност
Повишен ВМІ

Hochholzer et al. Impact of the Degree of Peri-Interventional Platelet Inhibition After Loading With Clopidogrel on Early Clinical Outcome of Elective Stent Placement – EXCELSIOR study JACC 2006;48:1742-50

Hochholzer et al. Impact of the Degree of Peri-Interventional Platelet Inhibition After Loading With Clopidogrel on Early Clinical Outcome of Elective Stent Placement – EXCELSIOR study JACC 2006;48:1742-50

T. Geisler et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovasscular outcome after coronary stent implantation Eur H J 2006 27: 2420-25

T. Geisler et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovasscular outcome after coronary stent implantation Eur H J 2006 27: 2420-25

Buonamici et al. 6 месечно проспективно проследяване на 804 пациенти с DES за връзката на инстент тромбоза с намалената постпроцедурна чувствителност към клопидогрел
- Насищаща доза 600 мг включително и при пациенти на предшестваща терапия с клопидогрел + 75 мг дн + Аспирин 325 мг за 6 месеца
- Резистентност се дефинира като < 30 % инхибиране на Тромбоцитната агрегация 12-18 часа след клопидогрел- установява се при 105 пациента- 13%
- Вероятна инстент тромбоза се дефинира като сърдечна смърт или ОМИ в територията на стентирания съд без ангиографско потвърждение. Доказана инстент тромбоза с ангиография или патоанатомично

Buonamici et al. Impact of Platelet Reactivity After Clopidogrel Administration on Drug-Eluting Stent Thrombosis JACC 2007; 49: 2312-7

Buonamici et al. Impact of Platelet Reactivity After Clopidogrel Administration on Drug-Eluting Stent Thrombosis JACC 2007; 49: 2312-7

Обобщение на данните до момента
- Намалената чувствителност към клопидогрел е реален проблем при около 10-25 % от пациентите с ИБС
- Риска от атеротромботични/исхемични усложнения МАСЕ при пациентите с клопидогрелова резистентност е увеличен 4 до 7 пъти
- Инстент тромбозата се доказва при 3 до 7 % от РСІ стентирани пациенти с установена резистентност към клопидогрел

Диагностични възможности Тестове за тромбоцитна агрегация

- Турбидометрична светлинно-трансмисионна агрегометрия (LTA)– референтен метод
- Импедансна тромбоцитна агрегация
- Flow- цитометрия:
GP ІІb/ІІІa рецепторна активация
Р- селектин експресия
Левкоцитно-тромбоцитни агрегации
Вазодилататорно свързана стимулирана фосфопротеинова фосфорилация (VASP)
- Point-of-care:
P2Yı2 assay
Тромбеластограф Тромбоцит Картираща Система
Impact cone and platelet анализатор

DIAMED Impact Cone and Platelet Analyzer
- Monitoring Anti-Platelet Therapy
- Congenital Platelet Disfunctions
- Acquired Platelet Disfunction
- Thrombocytopenia
- Neonates
- Platelet Transfusion
- Peri-Operative
- Pre-Thrombotic Conditions

Multiplate impedance agregometry
Импедансната агрегометрия е основана на принципа, че тромбоцитите не са тромбогенни в състояние на покой, но разкриват своите рецептори на повърхността си, когато са активирани, което им позволява да се прикрепят към мястото на съдовата увреда или към чужди повърхности.

В момента се провеждат проучванията:
- CAVIAR Steven Steinhubl, вариабилност на тромбоцитния отговор към аспирин и клопидогрел при около 500 PCI пациенти.
- RESISTOR Brigham & Women’s Hospital, Пациенти с нисък отговор към клопидогрел получават eptifibatide като алтернатива

Индивидуализиране на антиагрегантната терапия
- Мониториране на лабораторните показатели за оптимизиране на медикаментозната терапия е в основата на съвременносто лечение на дислипидемиите, захарния диабет, артериална хипертония.
- Антитромбозната терапия с директни и индиректни антикоагуланти също се основава на лабораторно мониториране.
- Единствения клас основни медикаменти за лечение на коронарната болест- антиагрегантитe до сега рутинно се прилагат емпирично
- Необходимо е изследване на тромбоцитната активност перипроцедурно при всички пациенти или при високорискова анатомия и ОКС

Kакви са терапевтичните възможности при установена резистентонст към клопидогрел?
- Насищаща доза клопидогрел 600 мг
- Увеличаване подържащата доза на клопидогрел на 150 мг дн
- Друг тиенопиридин или АДР антагонист
- Тиклопидин- необходимо е насищане 4-5 дни и застъпване с клопидогрел
Prasugrel
AZD6140
- Добавяне на трети орален антиагрегант

“All animal are equal, but some are more equal than the others” George Orwell, 1929
- Не всички пациенти имат еднакъв отговор на фиксирана доза антиагрегант
- Изследването на тромбоцитната агрегация при РСІ за титриране на дозата е препоръчително особено при високо рискови пациенти и ОКС
- Увеличаването на дозата на Клопидогрел 150 мг. дневно е ефективно и безопасно при пациенти при които има установена резистентност към медикамента