Реваскуларизация при остър коронарен синдром без ST eлевация

Симеон Димитров, дм, Медицински Университет, София

Дружество на кардиолозите в България
Симпозиум: лечение на острия коронарен синдром –
фокус върху антитромбозната терапия

История

Noble Fowler предлага термина нестабилна ангина да замени “преинфарктна ангина”, подчертавайки че това състояние не задължително е свързано с
развитието на остър инфаркт (1971). Fowler дефинира 3 вида нестабилна
ангина – новопоявила се, влошаваща се и в покой.

Нова дефиниция и класификация на острия МИ*

1. Спонтанен МИ в резултат на руптура(фисура, дисекация, ерозия) на атеросклеротична плака
2. МИ при дисбаланс кислородните потребности и доставка – коронарен спазъм, емболия, анемия, аритмии, хипер- или хипотония
3. внезапна сърдечна смърт (неизследван Tn), МИ се открива при аутопсия
4а. свързан с РСІ
4b. МИ при тромбоза на стент, доказана с КАГ или аутопсия
5.   МИ при АКБ
Биомаркери > 5х
Нов Q или ЛББ
Нова оклузия на нативен съд или графт;
Нова загуба на витален миокард
* Във връзка с повишената диагностична точност при откриване на микронекроза (Tn и образна диагностика) Circulation 2007, 116:2634

Честота за централна и източна Европа ?

3248 хоспитализирани пациенти с ОКС/милион население за 1 г*:
НАП -1288
NonSTEMI – 1078
STEMI (+ ОМИ с бедрен блок) – 882

т.е. ~ 2000 сл. с ОКС без ST елевация на милион население

*Сz регистър (2007)

Близка прогноза

Междинна (6 мес.) прогноза

Патофизиология

Намалено доставяне на кислород и/или увеличени кислородни нужди (в по-малка степен) поради:

Руптура или ерозия на плака с пристенен тромб. Пристенният тромб е богат на тромбоцити. Най-честата причина за NSTEMI дисталната емболизация на тромбоцитни агрегати и атероматозни частици
Динамична обструкция (коронарен спазъм)
Прогресиращо нарастване на механичната обструкция (критично нарастване на “стабилна” плака, рестеноза след ПКИ)
НАП свързана с провокиращи фактори – тахикардия, анемия и др

КАГ при остър коронарен синдром без ST елевация

5% (4-8%) – стволова болест на ЛКА
15% – триклонова болест
30% – двуклонова болест
40% – едноклонова болест
10% – не се установяват значими стенози
КАГ – характеристика на “виновната” (culprit) лезия

Често ексцентрична
С неравни контури (scalloped, фестонирани)
Нарастване на стенозата (предшестваща КАГ)
С пристенен тромб (пристенният тромб е “бял” – богат на тромбоцити)
Нерядко виновната лезия е трудна за идентифициране

Диагноза

Типична клиника на спонтанна, новопоявила се, кресчендо или ранна слединфарктна ангина
ЕКГ – ST депресия, отрицателна “Т”
– Възможна е и нормална ЕКГ
Маркери за миокардна некроза – СРК-МВ, ТnT, TnI(при постъпването и след 6-12 часа, Тn превъзхождат МВ по диагностична точност)
Според новата дефиниция за MI всяко покачване на биомаркерите при типична клиника (т.е. микронекроза) се приема за MI
При нетипична анамнеза леките покачвания на ТnT може да се дължат на други причини – ЗСН, миокардит, синдром на Takotsubo, БТЕ, ХБН, травма, химиотерапия, сепсис и др.

Начално лечение

Наблюдение в ИО или друго отделение “chest pain units”(в близост до ИО), чиято основна цел е да не бъде пропуснат евентуален ОМИ. Там се извършва работен тест за изключване на ИБС
Антиисхемични медикаменти – бета блокери, нитрати и др.
антикоагуланти
Антиагреганти
Спиране на НСПВЛ (гастроинтестинално кървене) и СОХ 2 инхибитори (повишен тромботичен риск)
Задължителна стратификация на риска в началото и в края на хоспитализацията

Антиисхемична терапия (препоръки на ESC)

Бета блокери (I-B)
Нитрати (po, iv) (I-C)
Калциеви антагонисти – при вазоспастична ангина или като допълненене към първите 2 групи (І-В)
Нифедипин или други дихидропиридини трябва да се използват само в комбинация с бета блокери (ІІІ-В)

Оценка на риска
висок риск (>3% болнична смъртност)
поне 1 от следните белези:*

Анамнеза:
– Акцелерираща ангина <48 h
– Продължаваща болка в покой > 20 min
Клинични белези:
– Възраст над 75 г
– Хипотония, тахикардия, СН
ЕКГ:
промени в ST сегмента
новопоявил се бедрен блок
продължителна камерна тахикардия
Положителни маркери (TnT, TnI)

*Source: Adapted from Braunwald E, Antman EM, Beasly JW, et al.

Интермедиерен риск (1-3% болнична смъртност) липсват високорискови
белези, но има поне един от следните белези:

Анамнеза за ИБС (прекаран МИ, АКБ, ПКИ) или периферна съдова болест
Преминала прекордиална болка
Възраст над 70г
ЕКГ – негативни Т вълни или патологични Q зъбци
Нормални маркери за миокардна некроза

Нисък риск (<1% болнична смъртност) липсват белези за висок или интермедиерен риск, но има поне 1 от следните белези:

Новопоявила се или влошаваща се ангина (през последните 2 седмици) при вероятна ИБС
Нормална или непроменена ЕКГ
Нормални стойности на маркерите за миокардна некроза

Други предиктори за повишен риск от смърт или МИ

Клинични – диабет, ХБН
Биохимични – BNP, hsCRP
ЛК функция и коронарна морфология – ФИ<40%, болест на ствола на ЛКА, триклонова болест
Резултати от Risk Score

Определяне на риска:
GRACE risk model

67 г мъж
Продължаваща гръдна болка (130 мин)
Синкоп при постъпването (овладяна с амиодарон КТ)

TIMI risk score

Други Risk scores

FRISK
PURSUIT (използван от канадския, португалския регистър за ОКС и от Mayo Clinic)

ESC препоръчва GRACE risk score за клиничната практика

Поведение при пациентите
с NSTE ACS

Основен въпрос: необходима ли е КАГ или не и кога да бъде извършена?

Консервативна стратегия (по-точно селективна инвазивна стратегия)
Спешна инвазивна стратегия
Ранна инвазивна стратегия

Консервативна стратегия

Оправдана за пациентите с нисък риск, без:
рецидиви на стенокардията
белези на СН
ЕКГ данни за исхемия
положителен тропонин

Препоръчва се работна проба за допълнителна оценка на риска

Спешна инвазивна стратегия (КАГ в рамките на 2 h)

Рефрактерна ангина
Рецидив на ангината (с ST-Т промени)
СН или хемодинамична нестабилност (шок)
Аритмия застрашаваща живота (камерно мъждене, камерна тахикардия)

Ранна инвазивна стратегия (КАГ до 24 – 72 ч)

Интермедиерен или висок риск според риск score

ПКИ или АКБ

КАГ без значими стенози – оптимализиране на консервативното лечение
Няма големи рандомизирани проучвания съпоставящи ПКИ и АКБ при ОКС без ST елевация
Решението за ПКИ или АКБ не се взема по по-различен начин в сравнение с пациентите с ХИБС, уместно е използването на “syntax” score
При 1-клонова болест първо се третира “виновната лезия”
При многоклонова болест вероятно е оправдана тактиката с ПКИ на “виновната лезия” на първи етап, а след това АКБ (хибридна реваскуларизация)
АКБ (~7% според GRACE) се предприема желателно поне 5 дена след спиране на клопидогрел

Медикация при ПКИ

Аспирин – доза?
Насищане с клопидогрел
300 или 600 мг ?
Предварително насищане или не ?
Кой антикоагулант?
–  Нефракциониран хепарин (60-100 E/kg, подд. 2хаРТТ)
Бивалирудин (болус 0.1 мг/кг, подд. 0.25 мг/кг/час)
Еноксапарин (ако е започнат в ИО 1 мг/кг за 12 ч)
Fondaparinux (не се препоръчва самостоятелно 1х2.5 мг дн + хепарин болус 50-100 Е/кг)
Тройна антиагрегантна терапия ?

Препоръки за перорална ангиагрегантна терапия

Аспирин -160-325 мг(натоварваща доза)*, поддържаща – 75-100 мг/дн (І-А)
Клопидогрел 300 мг (натоварваща доза), подд. 75 мг/дн за 12 мес. (І-А)
При предвиждана РСІ 600 мг за бързо потискане на Тr функция (ІІа-В)*
Възможно подд. доза 150 мг за 6 дена последвана от 75 мг/дн (АCCF/AHA 2011 – IIb-B)*
При противопоказания за аспририн – монотерапия с клопидогрел (І-В)

*CURRENT OASIS 7(STEMI+NONSTE ACS, 25086 pts) (Mehta, NEJM 2010,363:230)
– стент тромбоза 2.3 vs 1.6, p=0.001, без намаляване на смъртността : намаляване на смъртността и реинфарктите за подгрупата с ПКИ (69%)
– ASA 75-100 mg vs ASA 300-325 mg без разлика
* GRAVITAS (n=5429): пациентите с висока остатъчна тромбоцитна активност след ПКИ измерена чрез Verify now p2y12 test(Accumetrics) 6 мес стент тромбоза 2.3 (двойна доза клопидогрел) vs 2.3 % (стандартна доза 75 мг)
CLOVIS 2: преодоляване на резистентност към клопидогрел при хетерозиготните носители на сур2c19*2 (без ефект при хомозиготите) чрез болус 900 мг

Алтернативи на Clopidogrel

Prasugrel, Ticagrelor
Инхибират р2у12 ADP рецепторите (както клопидогрел и тиклопидин)

Prasugrel
По-бързо и по-предсказуемо действие(по-малка вариабилност на отговора в сравнение с клопидогрел)
По-силно (10x>)  инхибиира р2у12 ADP рецепторите на Тг (необратимо свързване)
Действа при клопидогрел non responders*
Доза 60 мг болус, 10 мг дн подд.
Про-лекарство (prodrug), тиенопиридин
TRITON TIMI 38
Pts c ОМИ
Значимо намалява СС смъртност, МИ и инсулт (primary endpoint)  при леко увеличение на кръвоизливите
Не се препоръчва при предшестващ инсулт, TIA,
pts <60 kg, >75 г
50% намалява на риска от тромбоза на стента
*1/5 от болните с ОКС (OASIS 7)

Prasugrel: препоръки при NSTE ACS (ACCF/AHA, 2011)

При интермедиерен и висок риск и първоначална инвазивна стратегия при постъпването заедно с ASA (I B)
Натоварваща доза 60 мг след КАГ и решение за ПКИ (І В)
Натоварваща доза 60мг при постъпването (преди КАГ) при нисък риск от кървене и малко веоятен АКБ (ІІв С)
Анамнеза за мозъчен инсулт или ТІА (ІІІ)

Ticagrelor (azd 6140)

Проучвания:
PLATO, ОКС (STEMI + NONSTEMI) 18,624 pts, N Engl J Med 2009;361:1045
ONSET and OFFSET, ХИБС, 123 pts, Circulation. 2009;120:2577
RESPOND, ХИБС, 98 pts clopidogrel nonresponders, Circulation. 2010;121:1188

Заключение:
Предимство при ОКС – значимо намаление на съдовата смъртност, МИ и моз. инсулт (9.8% vs 11.7%, p<0.001)
Не е пролекарство, не е тиенопиридин, обратимо се свързва с р2у12 рецепторите, по-бързо и по-силно инхибира Тг
Леко увеличена честота на кръвоизливите несвързани с AKБ
Силен ефект при clopidogrel nonresponders (т.нар. “резистентност към клопидогрел”)
Химически прилича на аденозин, вазодилататор на малките съдове, потенциален ефект върху микросъдовата обструкция!

Болус 180 мг, подд. доза 2х90 мг дн

Антикоагулантна терапия (препоръки на ESC)

При всички пациенти заедно с антиагрегантната терапия (І-А)
Антикоагулантът се избира според исхемичния риск и риска от кръвоизливи, както и от стратегията на лечение
При спешна инвазивна стратегия: Хепарин (І-С), Бивалирудин (І-В), Еноксапарин (ІІа-В)

Антикоагулантна терапия (препоръки на ESC)

При неспешна ситуация, когато не е взето решение за КАГ:
Fondaparinux – най-благоприятен профил (I-A)
Enoxaparin – само при нисък риск от кръвоизливи (ІІа-В)
При РСІ в тези случаи първоначалният антикоагулант се запазва*
При РСІ и предварителна терапия с Fondaparinux се препоръчва допълнителен болус хепарин (50-100 Е/кг) (ІІа-С)**
След успешна РСІ, антикоагулантът е желателно да бъде спрян в рамките на 24 часа (І-В) !!!
* GRACE – увеличение на хеморагиите при антикоагулантни съчетания
**OASIS-5 (Jusuf, NEJM 2006,354:1464) повишено тромбообразуване при самостоятелно приложение при ПКИ

Препоръки за GP IIbIIIa инхибитори

Pанна подготовка (“upstream” при висок и интермедиерен риск ) с ІІвІІІа (ІІа-А)
След КАГ (“deffered” при висок риск): аbciximab (I-A), tirofiban/eptifibatide (IIa/B)
Комбинирани задължително с антикоагулант (І-А)
Съобразяване с риска от исхемия и кървене
(І-В)
Бивалирудин е равностоен на комбинацията
GP IIbIIIa + хепарин/LMWH (в условията на предварително лечение с клопидогрел)
(ІІа-В)*

* ACUITY tr.(Stone, JAMA 2007,298:2497)

Препоръки за GP IIbIIIa инхибитори (2)

Препоръките за “upstream” приложение са основани на данни от преди ерата на клопидогрел – двойна антиагрегация ASA+IIbIIIa
2 съвременни RCTs: EARLY ACS и ACUITY изследват “upstream” vs deffered GP IIbIIIa при антиагрегация с clopidogrel+ASA. Aналогични заключения:
Много малка разлика в primary endpoints в полза на “upstream” приложение (NS за EARLY ACS )
Контрабалансирана от значимо повече кръвоизливи (major bleeding) при “upstream” приложение
Т.е. няма ясно предимство на предварителното приложение на GP IIbIIIa
Намалява делът на лекуваните с GP IIbIIIa – bivalirudin, prasugrel, ticagrelor !!!

Дози: abciximab болус 0.25 мг/кг, инф. 0.125 мкг/кг/мин
tirofoban болус 0.4 мкг/кг/мин, инф. 0.10 мкг/кг/мин
eptifibatide болус 180 мкг/кг (възм. 2. болус след 10 мин), подд. Инфузия 2 мкг/кг/мин

Дългосрочно лечение: медикаменти с прогностично значение

Бета блокери (при редуцирана ЛК функция) (І-А)
Статини, независимо от нивото на холестерола (І-В)
АСЕ инхибитори (ФИ под 40%, диабет, хипертония, хронични бъбречни заболявания) (І-А)
АРБ – при непоносимост към АСЕ инхибитори при СН и прекаран МИ с ФИ
< 40% (І-В)

Уроците на GRACE
Делът на интервенциите не се е увеличил (за 6 г) !!!
Кръвоизливите са разпознати като рисков фактор за смъртността !
Добавянето на нефакциониран хепарин към нискомолекулните хепарини увеличава кръвоизливните усложнения (major bleeding)
Лабораториите използващи различни хепарини имат повече кръвоизливни усложнения
Преживяемостта се подобрява
Нови медикаменти
Спазване на препоръките
6 мес смъртност  4.95%   →  3.3% (за 6 г период)
ЗСН                       13%      →  6.5%